A Primeira Profecia marca o prelúdio do clássico filme de terror A Profecia (1976). A nova trama acompanha a jovem americana Margaret (Nell Tiger Free), que é enviada a Roma para viver a serviço da igreja. No local, ela se afeiçoa por Carlita, uma jovem quieta e sozinha, que também mora no convento. Ao questionar o passado e a situação da garota para as outras irmãs da igreja, ela é alertada para se manter afastada. No entanto, antes de seguir o conselho, ela se depara com uma escuridão que a faz questionar sua fé. Com a ajuda de um padre exonerado, ela acaba descobrindo uma conspiração tenebrosa, que por anos foi ocultada pela igreja local, que tentava esconder o inevitável: a volta do mal encarnado, o chamado anticristo.
A trama nos leva de volta ao começo dos anos 70 e acompanha uma jovem noviça estadunidense chamada Margaret Daino (Nell Tiger Free), que é convocada para trabalhar em um orfanato cristão apenas para meninas em Roma, à supervisão do Cardeal Lawrence (Bill Nighy), antes de realizar seus votos para sagrar-se freira. Quando chega lá, Margaret é recebida pela Irmã Silvia (Sônia Braga), que lhe apresenta o local e que, de alguma forma, a coloca em contato com a jovem Carlita Scianna (Nicole Sorace), uma das crianças mais velhas do orfanato e que é isolada das outras meninas por algum motivo que Margaret não consegue entender. Não demora muito até que a noviça descubra segredos que se escondem nas paredes da Abadia e que um grupo secreto dentro da Igreja Católica está tramando para lutar contra a revolução cultural que se alastra entre a geração mais jovem.