O filme começa com Will Grady (Justin Timberlake) descobrindo o corpo de sua namorada, Summer (Matilda Lutz) na casa que eles estavam vendendo. Quando Nichols (Benício Del Toro) e seu parceiro, Cleary (Ato Essandoh), começam a investigar, muitas pessoas se tornam suspeitas — incluindo Will.
Além do atual namorado, constavam na lista Eli (Michael Carmen Pitt), que perseguia a família Grady; e Sam (Karl Glusman), o ex-marido de Summer.No entanto, como Nichols e sua esposa Judy (Alicia Silverstone) logo descobrem, a resposta é mais complexa do que apenas um criminoso.
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O terceiro ato de Camaleões revela que Summer foi morta para impedir que um esquema de corrupção e tráfico de drogas fosse revelado. Dentre os envolvidos, estavam não só a família Grady, mas todos os níveis do departamento de polícia em que Nichols trabalhava.
Em Camaleões, Nichols (Benicio Del Toro) é um detetive durão que persegue destemidamente um caso onde nada é o que parece ser. Trabalhando no caso brutal de assassinato de uma jovem corretora de imóveis, ele acaba destruindo suas próprias ilusões e começa a dissipar certezas de sua própria vida.