Os humanos estão em guerra com os Transformers, que precisam se esconder na medida do possível. Cade Yeager (Mark Wahlberg) é um de seus protetores, liderando um núcleo de resistência situado em um ferro-velho. É lá que conhece Izabella (Isabela Moner), uma garota de 15 anos que luta para proteger um pequeno robô defeituoso. Paralelamente, Optimus Prime viaja pelo universo rumo a Cybertron, seu planeta-natal, de forma a entender o porquê dele ter sido destruído. Só que, na Terra, Megatron se prepara para um novo retorno, mais uma vez disposto a tornar os Decepticons os novos soberanos do planeta.
Nos tempos atuais, três anos após deixar a Terra para buscar seus Criadores, Optimus Prime está congelado no espaço. Enquanto isso, Megatron – chamado de Galvatron no filme anterior – permanece desaparecido. O governo criou uma força paramilitar internacional para erradicar os Transformers da Terra, a TRF. Apesar dessa perseguição, os Transformers continuam chegando a Terra. Topspin/Volleybot e Roadbuster, dois Autobots sobreviventes, se escondem dessa caçada junto com o ex-agente do governo Seymour Simmons em Havana, Cuba.
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Em uma área destruída de Chicago, um grupo de crianças foge de um robô-caça da TRF após entrarem em uma área de contaminação alienígena, e são salvos por uma órfã chamada Izabella, destruindo dois robôs-caças, com ajuda de seus amigos robôs: Squeeks e Canopy. Na fuga, um avião da TRF mata Canopy e um dos robôs-caças destrói o braço de Squeeks. Cade Yeager e Bumblebee chegam e destroem os robôs-caças restantes. Cade acha um Cavaleiro Cybertroniano dentro de uma nave, este lhe dá um talismã e morre pouco depois.
A TRF encontra Cade e o líder da equipe, Santos, lhe interroga sobre o local em que mantem escondidos o resto dos Autobots. Ele é salvo por Bumblebee e Hound, enquanto Willian Lenoxx impede que os soldados atirem nos Autobots. Após irem embora um soldado atira um rastreador em Bumblebee.